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I n m a m m a l s , t h e r e a r e f o u r N o t c h r e c e p t o r s ( N O T C H 1 , N O T C H 2 , N O T C H 3 a n d N O T C H 4 ( N O T C H 1 – 4 ) ) a n d f i v e l i g a n d s o f t h e D e l t a – S e r r a t e – L a g ( D S L ) f a m i l y ( j a g g e d 1 ( J A G 1 ) , J A G 2 , d e l t a l i k e 1 ( D L L 1 ) , D L L 3 a n d D L L 4 ) . S t r u c t u r a l l y , t h e N o t c h r e c e p t o r s a r e s i n g l e p a s s t r a n s m e m b r a n e h e t e r o d i m e r s c o n s i s t i n g o f a n e x t r a c e l l u l a r l i g a n d b i n d i n g d o m a i n a n d a n i n t r a c e l l u l a r d o m a i n c o m p r i s i n g a t r a n s m e m b r a n e r e g i o n a n d a n i n t r a c e l l u l a r p o r t i o n t h a t m e d i a t e s s i g n a l l i n g u p o n r e c e p t o r l i g a t i o n . N o t c h r e c e p t o r s c o n t a i n s m u l t i p l e e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r ( E G F ) l i k e r e p e a t s , w h i c h a r e i m p o r t a n t f o r l i g a n d b i n d i n g , a s w e l l a s a n e g a t i v e r e g u l a t o r y r e g i o n ( N R R ) t h a t c o n t a i n s a s m a l l e r n u m b e r o f L I N 1 2 N O T C H r e p e a t s a n d t h e h e t e r o d i m e r i z a t i o n d o m a i n .   T h e N R R e n s u r e s t h a t N o t c h s i g n a l l i n g i s i n a c t i v e i n t h e a b s e n c e o f i n t e r a c t i o n s w i t h D S L l i g a n d s 1 .   T h e N R R p r e v e n t s l i g a n d i n d e p e n d e n t N o t c h a c t i v i t y . B e f o r e t r a n s p o r t t o t h e c e l l s u r f a c e a n S 1 c l e a v a g e m e d i a t e d b y f u r i n l i k e c o n v e r t a s e o c c u r s i n t h e G o l g i w i t h i n t h e H D D , w h i c h i s t h o u g h t t o b e i m p o r t a n t f o r t h e g e n e r a t i o n o f t h e m a t u r e r e c e p t o r , a l t h o u g h t h e p r e c i s e f u n c t i o n i s u n c l e a r . T h e i n t r a c e l l u l a r d o m a i n c o n t a i n s t h e r e c o m b i n i n g b i n d i n g p r o t e i n s u p p r e s s o r o f h a i r l e s s ( R B P J ) a s s o c i a t i o n m o l e c u l e ( R A M ) , a n k y r i n r e p e a t s ( A N K ) t h a t c o n t a i n n u c l e a r l o c a l i z a t i o n s i g n a l s ( N L S s ) i n N O T C H 1 – 3 ( t h e N L S d o m a i n i n N O T C H 4 i s n o t w e l l d e f i n e d ) , a t r a n s a c t i v a t i o n d o m a i n ( T A D ) a n d a p o l y p e p t i d e e n r i c h e d i n p r o l i n e , g l u t a m a t e , s e r i n e a n d t h r e o n i n e ( P E S T ) s e q u e n c e i m p o r t a n t f o r d e g r a d a t i o n o f t h e r e c e p t o r .   I n t e r a c t i o n b e t w e e n N O T C H 1 – 4 a n d l i g a n d j a g g e d 1 ( J A G 1 ) , J A G 2 o r d e l t a l i k e 1 ( D L L 1 ) , D L L 3 o r D L L 4 r e s u l t s i n a n S 2 c l e a v a g e i n t h e e x t r a c e l l u l a r p o r t i o n c l o s e t o t h e t r a n s m e m b r a n e d o m a i n m e d i a t e d b y d i s i n t e g r i n a n d m e t a l l o p r o t e i n a s e d o m a i n c o n t a i n i n g p r o t e i n ( A D A M ) m e t a l l o p r o t e i n a s e s . T h i s r e m o v e s t h e l i g a n d b i n d i n g d o m a i n , l e a v i n g t h e i n t r a c e l l u l a r p o r t i o n a n c h o r e d t o t h e p l a s m a m e m b r a n e . S u b s e q u e n t l y , a n S 3 c l e a v a g e i n t h e t r a n s m e m b r a n e d o m a i n m e d i a t e d b y t h e γ ? s e c r e t a s e c o m p l e x l i b e r a t e s t h e i n t r a c e l l u l a r . R e f e r e n c e s 1 . N o w e l l C S , R a d t k e F . N a t R e v C a n c e r . 2 0 1 7 ; 1 7 ( 3 ) : 1 4 5 – 1 5 9 . P o r c u p i n e P o r c u p i n e ( P o r c n ) , a m e m b e r o f t h e m e m b r a n e b o u n d O a c y l t r a n s f e r a s e ( M B O A T ) f a m i l y , a n d i s r e q u i r e d f o r W n t s e c r e t i o n a n d s i g n a l i n g . M B O A T s a r e f u r t h e r c a t e g o r i z e d i n t o t h r e e s u b g r o u p s b a s e d o n t h e i r b i o c h e m i c a l r e a c t i o n s : l i p i d b i o s y n t h e s i s , s t e r o l a c y l a t i o n a n d a c y l a t i o n o f s e c r e t e d p r o t e i n s / p e p t i d e s , i n c l u d i n g t h e a p p e t i t e s t i m u l a t i n g p e p t i d e h o r m o n e g h r e l i n a n d t h e h e d g e h o g ( H h ) a n d W n t m o r p h o g e n f a m i l i e s . M B O A T s a r e p r e d i c t e d t o h a v e 8 – 1 2 t r a n s m e m b r a n e d o m a i n s ( T M D s ) a n d l o c a l i z e i n t h e p r o t e i n s e c r e t o r y p a t h w a y . T h e e n d o p l a s m i c r e c t i c u l u m r e s i d e n t e n z y m e , p o r c u p i n e ( P O R C N ) i s e s s e n t i a l f o r t h e p a l m i t o l e a t i o n o f t h e W n t l i g a n d s a t t h e h i g h l y c o n s e r v e d s e r i n e r e s i d u e 2 0 9 b e f o r e t h e i r s e c r e t i o n .   S e c r e t e d W n t p r o t e i n s p l a y k e y r o l e s i n e m b r y o n i c d e v e l o p m e n t , t i s s u e h o m o e o s t a s i s a n d s t e m c e l l s e l f r e n e w a l ; a m o n g t h e 1 9 W n t p r o t e i n s e n c o d e d i n h u m a n s , W n t 3 a i s t h e m o s t e x t e n s i v e l y s t u d i e d i s o f o r m .   A n e a r l y r e p o r t t h a t P O R C N p a l m i t o y l a t e d W n t s a t a c y s t e i n e r e s i d u e i n t h e N t e r m i n a l r e g i o n ( C y s 7 7 i n W n t 3 a ) h a s b e e n s h o w n t o b e e r r o n e o u s . T h e m e m b r a n e b o u n d O a c y l t r a n s f e r a s e ( M B O A T ) P O R C N h a s e m e r g e d a s a m o l e c u l a r t a r g e t o f i n t e r e s t i n t h e s e a r c h f o r m o r e c l i n i c a l o p t i o n s t o t r e a t W n t d r i v e n c a n c e r s . R e f e r e n c e s 1 . H o S Y , e t a l . B i o o r g M e d C h e m L e t t . 2 0 1 5 ; 2 5 ( 2 3 ) : 5 4 7 2 – 5 4 7 6 . 2 . M a s u m o t o N , e t a l . B i o c h e m S o c T r a n s . 2 0 1 5 ; 4 3 ( 2 ) : 2 4 6 – 2 5 2 . S m o o t h e n e d ( S m o ) T h e H h p a t h w a y i s c o n t r o l l e d b y t w o m e m b r a n e p r o t e i n s , P a t c h e d ( P t c h ) , t h e H h r e c e p t o r , a n d S m o o t h e n e d ( S m o ) , a C l a s s F G p r o t e i n c o u p l e d r e c e p t o r ( G P C R ) w h i c h t r a n s d u c e s t h e a c t i v a t i o n s i g n a l t o d o w n s t r e a m p a t h w a y c o m p o n e n t s . I n t h e a b s e n c e o f H h l i g a n d , P t c h i n h i b i t s s i g n a l i n g b y S m o . B i n d i n g o f H h t o P t c h t r i g g e r s i t s i n t e r n a l i z a t i o n a n d d e g r a d a t i o n , t h e r e b y a l l o w i n g S m o t o a c c u m u l a t e a n d s i g n a l t o i n t r a c e l l u l a r e f f e c t o r s . D r o s o p h i l a S m o a p p e a r s t o g o v e r n a s o l e c a n o n i c a l s i g n a l t h a t c u l m i n a t e s i n a c t i v a t i o n o f a G l i t r a n s c r i p t i o n f a c t o r , v e r t e b r a t e S m o c a n a c t i v a t e t w o i n d e p e n d e n t s i g n a l i n g a r m s . T h e c a n o n i c a l s i g n a l i s d e d i c a t e d t o r e g u l a t i o n o f H h t a r g e t g e n e a c t i v a t i o n t h r o u g h G l i t r a n s c r i p t i o n a l e f f e c t o r s , a n d i s t h o u g h t t o o c c u r i n a G p r o t e i n i n d e p e n d e n t m a n n e r . R e g u l a t i o n o f G l i p h o s p h o r y l a t i o n b y c y c l i c A M P ( c A M P ) d e p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e ( P K A ) i s p a r a m o u n t t o c o n t r o l l i n g t r a n s c r i p t i o n a l r e p r e s s o r a n d a c t i v a t o r f o r m a t i o n . S i g n a l i n g f r o m S m o t o P K A a n d S u f u , a n e g a t i v e r e g u l a t o r o f G l i a c t i v i t y , o c c u r s i n t h e P C a n d i s d e p e n d e n t u p o n S m o i n t e r a c t i o n w i t h t h e E l l i s v a n C r e v e l d S y n d r o m e ( E v c 2 ) c i l i a r y c o m p l e x . C o n v e r s e l y , t h e n o n c a n o n i c a l r o u t e u t i l i z e s G α i t o r e g u l a t e c e l l u l a r p r o c e s s e s i n c l u d i n g m e t a b o l i s m , p r o l i f e r a t i o n , C a 2 + f l u x a n d m i g r a t i o n . R e f e r e n c e s 1 . A r e n s d o r f A M , e t a l . T r e n d s P h a r m a c o l S c i . 2 0 1 6 ; 3 7 ( 1 ) : 6 2 – 7 2 . S T A T T h e S T A T t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s t r a n s m i t t y p e I / I I c y t o k i n e s i g n a l s d o w n s t r e a m o f t h e J A K s . T h e r e a r e s e v e n m e m b e r s o f t h e m a m m a l i a n S T A T f a m i l y : S T A T 1 , S T A T 2 , S T A T 3 , S T A T 4 , S T A T 5 A , S T A T 5 B , a n d S T A T 6 . S T A T p r o t e i n s c o n t a i n a n a m i n o t e r m i n a l , a c o i l e d c o i l , a D N A b i n d i n g d o m a i n ( D B D ) , a l i n k e r , a S r c h o m o l o g y 2 ( S H 2 ) , a n d a t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t i o n d o m a i n ( T A D ) . I n a c t i v e c y t o p l a s m i c S T A T s e x i s t p r i m a r i l y a s m o n o m e r s o r p r e f o r m e d d i m e r s ; u p o n a c t i v a t i o n , S T A T d i m e r s f o r m a n u t c r a c k e r l i k e s t r u c t u r e . T h e h i g h l y c o n s e r v e d S H 2 d o m a i n f o r m s t h e h i n g e o f t h i s s t r u c t u r e a n d i s t h e t a r g e t o f m o s t p a t e n t e d S T A T i n h i b i t o r s . T h e l i n k e r r e g i o n a n d D B D s u r r o u n d t h e c e n t r a l l y l o c a t e d c h r o m a t i n l i k e t h e j a w s o f t h e n u t c r a c k e r , w h e r e a s t h e T A D i s l o c a t e d a t t h e C t e r m i n u s a n d u n d e r g o e s s e r i n e p h o s p h o r y l a t i o n t o r e c r u i t a d d i t i o n a l t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t o r s a n d e n h a n c e t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v i t y . T h e s e a r e a s d i s p l a y t h e l o w e s t s e q u e n c e c o n s e r v a t i o n . G i v e n t h e i n v o l v e m e n t o f S T A T s i n s i g n a l i n g e v e n t s d o w n s t r e a m o f c y t o k i n e r e c e p t o r s a s w e l l a s g r o w t h f a c t o r s , S T A T s h a v e l o n g b e e n c o n s i d e r e d a s p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t s f o r c a n c e r a n d a u t o i m m u n e d i s e a s e . R e f e r e n c e s 1 . B a n e r j e e S , e t a l . D r u g s . 2 0 1 7 ; 7 7 ( 5 ) : 5 2 1 – 5 4 6 . T N I K T N I K w a s o r i g i n a l l y i d e n t i f i e d a s a n e w m e m b e r o f t h e G e r m i n a l C e n t e r K i n a s e ( G C K ) f a m i l y . I t i s k n o w n t h a t T N I K r e g u l a t e s t h e c ‐ J u n N ‐ t e r m i n a l k i n a s e ( J N K ) p a t h w a y t h r o u g h i t s C ‐ t e r m i n u s a n d t h e n u c l e a r f a c t o r ‐ κ B ( N F ‐ κ B ) s i g n a l i n g p a t h w a y s t h r o u g h i t s N ‐ t e r m i n a l k i n a s e d o m a i n . I n a d d i t i o n , T N I K h a s b e e n s h o w n t o r e g u l a t e t h e f i l a m e n t o u s ‐ a c t i n ( F ‐ a c t i n ) c y t o s k e l e t o n . T C F ‐ 4 , β ‐ c a t e n i n a n d T N I K p r o t e i n s f o r m a c o m p l e x i n c o l o r e c t a l c a n c e r c e l l s . T N I K p h o s p h o r y l a t e s t h e T C F ‐ 4 p r o t e i n a t t h e c o n s e r v e d s e r i n e . T h i s p h o s p h o r y l a t i o n i s e s s e n t i a l f o r f u l l a c t i v a t i o n o f W n t s i g n a l i n g . K n o c k d o w n o f T N I K d e c r e a s e d t h e t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v i t y o f t h e T C F ‐ 4 a n d β ‐ c a t e n i n c o m p l e x a n d i n h i b i t e d t h e g r o w t h o f c o l o r e c t a l c a n c e r c e l l s a n d x e n o g r a f t s . T h i s g r o w t h i n h i b i t i o n w a s a b r o g a t e d b y e x p r e s s i o n o f t h e c a t a l y t i c d o m a i n o f T N I K .   T h e r e g u l a t i o n o f W n t s i g n a l i n g b y T N I K i s c o n s e r v e d a c r o s s s p e c i e s . X e n o p u s T N I K l a c k s t h e C ‐ t e r m i n a l r e g u l a t o r y p o r t i o n t h a t i s p r e s e n t i n h u m a n T N I K , b u t t h e k i n a s e d o m a i n i s c o n s e r v e d . X e n o p u s T N I K i s a l s o e s s e n t i a l f o r β ‐ c a t e n i n ‐ m e d i a t e d d e t e r m i n a t i o n o f t h e d o r s a l a x i s . T N I K i s a n e s s e n t i a l r e g u l a t o r y c o m p o n e n t o f W n t s i g n a l i n g , a n d c o l o r e c t a l c a n c e r c e l l s a r e h i g h l y d e p e n d e n t u p o n t h e e x p r e s s i o n a n d c a t a l y t i c a c t i v i t y o f T N I K f o r p r o l i f e r a t i o n . T a r g e t i n g o f T N I K f o r p h a r m a c o l o g i c a l i n t e r v e n t i o n w a s , t h u s , a n t i c i p a t e d t o i n h i b i t W n t s i g n a l i n g a n d s u p p r e s s t h e g r o w t h o f c o l o r e c t a l c a n c e r c e l l s . R e f e r e n c e s 1 . Y a m a d a T , e t a l . C a n c e r S c i . 2 0 1 7 ; 1 0 8 ( 5 ) : 8 1 8 – 8 2 3 . W n t / b e t a / c a t e n i n T h e W n t / β c a t e n i n p a t h w a y i s a c t i v a t e d w h e n a W n t l i g a n d b i n d s t o a s e v e n p a s s t r a n s m e m b r a n e F r i z z l e d ( F z ) r e c e p t o r a n d i t s c o r e c e p t o r , l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n r e c e p t o r r e l a t e d p r o t e i n 6 ( L R P 6 ) o r i t s c l o s e r e l a t i v e L R P 5 . T h e f o r m a t i o n o f a l i k e l y W n t F z L R P 6 c o m p l e x t o g e t h e r w i t h t h e r e c r u i t m e n t o f t h e s c a f f o l d i n g p r o t e i n D i s h e v e l l e d ( D v l ) r e s u l t s i n L R P 6 p h o s p h o r y l a t i o n a n d a c t i v a t i o n a n d t h e r e c r u i t m e n t o f t h e A x i n c o m p l e x t o t h e r e c e p t o r s . T h e s e e v e n t s l e a d t o i n h i b i t i o n o f A x i n m e d i a t e d β c a t e n i n p h o s p h o r y l a t i o n a n d t h e r e b y t o t h e s t a b i l i z a t i o n o f β c a t e n i n , w h i c h a c c u m u l a t e s a n d t r a v e l s t o t h e n u c l e u s t o f o r m c o m p l e x e s w i t h T C F / L E F a n d a c t i v a t e s W n t t a r g e t g e n e e x p r e s s i o n . T w o d i s t i n c t c l a s s e s o f W n t i n h i b i t o r s a r e t h e D i c k k o p f ( D k k ) f a m i l y a n d t h e W i s e / S O S T f a m i l y . D k k p r o t e i n s , e x e m p l i f i e d b y D k k 1 , a r e L R P 5 / 6 l i g a n d s / a n t a g o n i s t s a n d a r e c o n s i d e r e d s p e c i f i c i n h i b i t o r s f o r W n t / β c a t e n i n s i g n a l i n g . R e f e r e n c e s B r y a n T . M a c D o n a l d e t a l . D e v C e l l . 2 0 0 9 J u l ; 1 7 ( 1 ) : 9 – 2 6 . 产 品 分 类 新 靶 点 新 产 品 天 然 产 物 定 制 产 品 新 靶 点 新 产 品 天 然 产 物 定 制 产 品 新 产 品 A s t r a g a l o s i d e A s t r a g a l o s i d e I V , a n a c t i v e c o m p o n e n t i s o l a t e d f r o m A s t r a g a l u s m e m b r a n a c e u s , s u p p r e s s e s t h e a c t i v a t i o n o f E R K 1 / 2 a n d J N K , a n d d o w n r e g u l a t e s m a t r i x m e t a l l o p r o t e a s e s ( M M P ) 2 , ( M M P ) 9 i n M D A M B 2 3 1 b r e a s t c a n c e r c e l l s . O T S 5 1 4 O T S 5 1 4 i s a h i g h l y e f f e c t i v e T O P K ( T L A K c e l l o r i g i n a t e d p r o t e i n k i n a s e ) i n h i b i t o r ( I C 5 0 : 2 . 6 n M ) . S B 2 9 7 0 0 6 S B 2 9 7 0 0 6 i s a n a n t a g o n i s t o f C C c h e m o k i n e r e c e p t o r 3 ( C C R 3 ; I C 5 0 = 3 9 n M ) , w h i c h n o r m a l l y i s a c t i v a t e d b y e o t a x i n , e o t a x i n 3 , M C P 3 , M C P 4 , R A N T E S , a n d M I P 1 δ . V a n i l l i c A c i d V a n i l l i c a c i d i s u s e d a s a c o n d i m e n t i n f o o d , w h i c h u s e d i n w i n e a n d v i n e g a r . I t i s a n i n t e r m e d i a t e i n t h e p r o d u c t i o n o f v a n i l l i n f r o m f e r u l i c a c i d . C a l c e o l a r i o s i d e B C a l c e o l a r i o s i d e B d i s p l a y s i n h i b i t i o n o f a r o m a t a s e . C a l c e o l a r i o s i d e B d i s p l a y s i n h i b i t i o n o f h u m a n r e c o m b i n a n t P K C a l p h a . C P I 1 6 9 C P I 1 6 9 i s a p o t e n t , a n d s e l e c t i v e E Z H 2 i n h i b i t o r w i t h I C 5 0 o f 0 . 2 4 n M , 0 . 5 1 n M , a n d 6 . 1 n M f o r E Z H 2 W T , E Z H 2 Y 6 4 1 N , a n d E Z H 1 , r e s p e c t i v e l y . 研 究 方 向 C a n c e r C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e I n f l a m m a t i o n / I m m u n o l o g y I n f e c t i o n 邮 件 订 阅 订 阅 N C M 关 于 我 们 联 系 我 们 网 站 地 图 市 场 活 动 服 务 与 支 持 技 术 支 持 退 换 货 政 策 产 品 目 录 浓 度 计 算 器 摩 尔 计 算 器 分 子 量 计 算 器 订 购 如 何 订 购 订 购 条 款 物 流 政 策 经 销 商 p o r t l a n d P r e s s 5 t h F l o o r , 9 0 H i g h H o l b o r n L o n d o n W C 1 V 6 L J C o p y r i g h t © 2 0 1 9 N C M A l l R i g h t s R e s e r v e d   蜀 I C P 备 2 0 2 1 0 0 6 2 4 6 号 沪 公 网 安 备 3 1 0 1 1 2 0 2 0 1 2 4 3 8 号 产 品 研 究 方 向 服 务 联 系 我 们 登 录 注 册

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